免疫哨兵(bīng)-肺癌早期診斷

1  前言：
在我國(guó)以及全世界範圍內(nèi)，肺癌發病率和δε(hé)死亡率均居惡性腫瘤之首，盡管全球投入巨大(dà)資金(jīn)，但(dàn)離(>'✔lí)攻克肺癌還(hái)有(yǒu)非常遠(yuǎn)的(de)路(lù)要(yào)•↑∞€走。在過去(qù)10年(nián)中，全球新靶點、新作(zuò)用(y±>∞òng)機(jī)制(zhì)的(de)抗腫瘤藥物(wù)不(bù)斷湧現(xiàn)，為(wφπ✘>èi)臨床提供了(le)更多(duō)用(yòng)藥選擇，然而一(yī)個(gè)客  ♣≠觀現(xiàn)實是(shì)，現(xiàn)有(yǒu)''$的(de)抗腫瘤藥物(wù)對(duì)肺癌患者仍隻能(néng)起到(dào)緩解病情的δ♣✘♥(de)作(zuò)用(yòng)。肺癌依舊 γφ♣(jiù)是(shì)一(yī)個(gè)世界性難題。

       國(guó)家("♠ε₹jiā)癌症中心2015年(nián)發布的(de)數(shù)✔λλ 據顯示，2006年(nián)-2011年(nián)我國(guó)肺癌5年(nián)患✔±Ω病率是(shì)130.2（1/10萬），其中男(nán​ ∏)性84.6（1/10萬），居惡性腫瘤第2位，女(nǚ)性45.6（1/10∏&萬），居惡性腫瘤第4位。肺癌依舊(jiù)是(shì)世界性難題，在晚期惡性腫瘤治療進展緩慢(m©↓$♣àn)的(de)情況下(xià)，很(hěn)多(duō)專家(jiā)呼籲将更多(duō₹&₽₩)的(de)醫(yī)療資源投入癌症的(de)早期診斷中，提高(gāo)肺↓£♦&癌整體(tǐ)生(shēng)存率。目前臨床上(shàng)廣泛運用(yòng)的(de)大(d<¥ ‍à)多(duō)數(shù)腫瘤标志(zhì)物(wù)僅在疾£α 病進展到(dào)晚期時(shí)，才能(néng)檢測ε¥到(dào)血液中其濃度升高(gāo)，缺乏早期診斷的(de)價值。

     &nb✔ ÷σsp; 癌症早期發現(xiàn)是(shì)一(yī)個(gè) ✔非常複雜(zá)的(de)臨床難題，臨床βλ←急需一(yī)個(gè)對(duì)肺癌有(yǒu)高(gāo)特異性血清類标志(zhì)→€✔物(wù)。在國(guó)家(jiā)衛計(jì)委肺癌專家(jiā)組成員(yuán)、上(sh≤π​àng)海(hǎi)市(shì)肺科(kē)醫(yī)院腫瘤科(kē)主任周彩存教授組織的™≠®(de)臨床研究團隊的(de)帶領下(xià)，經過中國(guó)六家(jiā)>π 臨床多(duō)中心進行(xíng)了(le)大(dà)樣本臨床研究，杭州凱保羅生(shēng)物ε≥§(wù)科(kē)技(jì)有(yǒu)限公司自(zì)主©£​♠研發的(de)七種自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)檢測試劑盒，被國(guó)家®₹↔(jiā)食品藥品監督管理(lǐ)局首個(gè)批準用(yòng)于早期肺癌檢測。÷εΩ

    ♣←    上(shàng↓™)海(hǎi)市(shì)肺科(kē)醫(yī)院₽★∞腫瘤內(nèi)科(kē)主任周彩存教授介紹，在理(lǐ)想的(de)狀态下φ'•(xià)，臨床篩查診斷肺癌的(de)方法要(yào)求簡單、快(kuài≈¶)捷、高(gāo)特異性。從(cóng)血液中檢測是(shì)全球肺癌早™<期診斷努力的(de)方向，在衆多(duō×♣)分(fēn)子(zǐ)生(shēng)物(wù)标>₩φ志(zhì)物(wù)新技(jì)術(shù)中，肺癌自(zì)身♠☆< (shēn)抗體(tǐ)譜血液檢測技(jì)術(shù)已經從(cóng)實驗室走向臨床，在北(b★≥ěi)美(měi)從(cóng)2009年(nián)開(kāi)始在臨床上(shàng≈&)廣泛運用(yòng)，2012年(nián)英國(guó)NHS開(kāi)展了(le ★↕)基于肺癌七種自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)血清标記物≤↑≠ (wù)的(de)大(dà)規模肺癌篩查項目，這(zh↔ ¶è)是(shì)目前世界上(shàng)最大(dà)的(de)基于血清标志(zhì)物(¶ε☆<wù)肺癌篩查研究項目，該項目在2015年(ni≥Ωán)世界肺癌大(dà)會(huì)上(shàng)公布了(le)第一(↑λ$&yī)階段的(de)研究成果，特異性高(gāo)達91%；2015年(n↑€ián)中國(guó)CFDA也(yě)批準了(le)肺癌七種自(zì)身(shēn)抗體(tǐ£>φ☆)血清檢測技(jì)術(shù)在臨床上(shànβλαg)的(de)運用(yòng)。

        α♣✔β 該肺癌抗體(tǐ)譜檢測技(jì)術(sh≠♦£σù)受到(dào)全球肺癌權威機(jī)構與腫瘤權威機(jī)構的(de)高(gāo)度✘φ認可(kě)。2015年(nián)世界肺癌大(α×dà)會(huì)（WCLC）、美(měi §≈®)國(guó)腫瘤學會(huì)年(nián)會(huì)（ASCO）相(xiàng)繼邀請(φ↕qǐng)該臨床團隊進行(xíng)大(dà)會(huì)發言與交流。世§ <✘界肺癌大(dà)會(huì)是(shì)全球™σ<肺癌領域規模最大(dà)、規格最高(gāo)的(de)學術(shù)會(huì)議(yì♥$≥ )，在2015年(nián)9月(yuè)美(měi)國(guó)丹佛舉行(xíng)的¥‌(de)第16屆世界肺癌大(dà)會(huì)上(shàng)，上(s​ hàng)海(hǎi)市(shì)肺科(k∞×δē)醫(yī)院受邀向全球頂尖肺癌專家(jiā)報(bào)告七種肺癌自(zì)身(s♣πhēn)抗體(tǐ)肺癌早期診斷研究成果，受到(dào)世界專家(↕∑♦jiā)高(gāo)度評價。同時(shí)，該産品臨床研究在2015年(nián)被美(měi)國σ"✘±(guó)臨床腫瘤學會(huì)年(nián)會(h φuì)（ASCO）收錄成為(wèi)參會(huì)討(tǎo)論項目。

2、七種肺癌自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)譜檢測産品簡介

   &nbs≈₩<↓p;   它是(shì)醫(yī)生(shēng)開(kāi)出的(de♥¥∞✘)血液檢查，通(tōng)過檢測人(rén)血清中七個(gè)♠Ω肺癌自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)的↕Ω↔(de)濃度來(lái)檢測人(rén)體(tǐ)內(nèi)腫瘤細胞的(de)存在，臨床←≠對(duì)肺小(xiǎo)結節肺癌危險分(fēn)層，對(duìφ<)肺癌高(gāo)危人(rén)群中的(β≠de)肺癌早期檢測。

       人(r÷₩én)體(tǐ)對(duì)抗腫瘤的(de)免疫反應是(shì)π∏&↓腫瘤發生(shēng)早期事(shì)件(jiàn↕✔≠¥)之一(yī)。自(zì)身(shēn)§™  抗體(tǐ)的(de)檢測可(kě)以在腫瘤早期時(shí)對(duì)腫瘤進行(xíng)有(☆∑÷>yǒu)效診斷，便于早期治療，提高(gāo)治愈率。

國(guó)外(wài)研究顯示在肺癌确診5年(nián)前就(jiù)可(kě)以檢測到(dàφ₽o)血清中有(yǒu)針對(duì)腫瘤抗原的(de)抗體(tǐ)[Ω₩1，2]。

3、   産品機(jī)理>'φ₹(lǐ)

      €£↔&    産品“七種自(zì)身(s¥↕±hēn)抗體(tǐ)檢測試劑盒（酶聯免疫法）&r≠Ω≈dquo;的(de)技(jì)術(shù)核心是(shì)腫瘤免疫應答(dá)機(j>↑£ī)理(lǐ)，在腫瘤發病早期，機(jī)體(tǐ)的(de)免疫系統≥→可(kě)識别腫瘤細胞內(nèi)表達異常的(de)蛋白(bái)，免疫應答(dá)在癌症早期有∏₩'(yǒu)很(hěn)強的(de)生(shēn∞≠£g)物(wù)信号放(fàng)大(dà)作(zuò)用(yòng)，在腫瘤表型顯現(↕‍xiàn)之前就(jiù)可(kě)以檢測到(dào)血清的(de)抗體(tǐ)水(shuǐ)平​"λ。與傳統的(de)抗原類标志(zhì)物(wù)相(xiàng)比，自(zì)身(shēn)σ§​ 抗體(tǐ)腫瘤标志(zhì)物(wù)有(yǒu)天然λδ>的(de)高(gāo)特異性與免疫生(shλγβēng)物(wù)放(fàng)大(dà)信号系統等獨特優勢，已經成為(wèi¶‍)國(guó)際上(shàng)腫瘤早期診斷臨床應用(yòng)的(de←©)技(jì)術(shù)發展趨勢。七個(gè)¥'肺癌自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)本試劑盒檢測以下(x ©ià)抗原蛋白(bái)産生(shēng)的(de)自(zì)身(↓☆™shēn)抗體(tǐ)：抗原 分(fēn)子(zǐ)¶λ量

GAGE7   13 kDa

屬于腫瘤-睾丸抗原，在肺癌中過表達，鱗狀細胞癌變增生(shēng)檢出的(de)表達為$ ¥(wèi)86%[3,4]，國(guó)外(wài)有(yǒu)對(duì)于非小(xiǎo)細$£©胞肺癌的(de)治療靶點研究

CAGE   69 kDa

屬于腫瘤-睾丸抗原，在肺癌中表達增高(gāo)，在非小(xiǎo)細胞表達約13%-23%γ<[5]

MAGE A1  34 kDa

在非小(xiǎo)細胞肺癌中32%表達，在腺癌中的(α≥de)表達量與腫瘤壞死成正相(xiàng)關[6-8]。

SOX2   34 kDa

通(tōng)過調控RAS→MAPKπ∏→SURVIVIN信号通(tōng)路(lù)來(lá♦≠✘₩i)實現(xiàn)肺癌細胞中癌基因的(de)表達，進而調控肺癌的(de)發生(shēnσσ&g)。在肺癌發生(shēng)與凋亡信号通(tεΩ♦↔ōng)路(lù)中起到(dào)重要(yào)作φ₩ ™(zuò)用(yòng)，參與調控肺癌幹細胞生(shēn∑★​g)長(cháng)及調節的(de)分(fēn)子(zǐ)機(jī)® §♥制(zhì)。在小(xiǎo)細胞肺癌中有(yǒu)50%-60%表達[9-12]。

GBU4-5   45 kDa

屬于腫瘤-睾丸抗原，ATP依賴的(de)解旋酶€÷，控制(zhì)細胞分(fēn)化(huà)過程中轉座子 £(zǐ)的(de)甲基化(huà)和(hé)基因表達抑制(zhì)作(zuò)用(yòng)$♠。在非小(xiǎo)細胞肺癌中表達增高(gāo)，4%-9%表達[3,13-15♠♠¥♣]。

PGP9.5   25 kDa

泛素水(shuǐ)解酶，調節細胞周期基因的(de)表達。其表達增高(gāo☆€≈∞)與肺癌的(de)進展相(xiàng)關。在鱗癌和αλ(hé)非鱗癌中都(dōu)有(yǒu)較高(gāo)的(de)表達。在原發性非小(xiǎo)細胞✘ ✘£肺癌中，54%的(de)病例PGP9.5染色陽性[16,17]。

p53    53 kDa

抑癌基因，與腫瘤發生(shēng)、調控以及腫瘤細胞凋亡等關系十分(fēn♦δ)密切；基因突變是(shì)人(rén)類腫瘤最常見(jiàn​♥←)的(de)基因改變，約50％～60％的(de)非小(xiǎo)細胞肺•✔ ε癌和(hé)80％小(xiǎo)細胞肺癌有(yǒu)p53突變[18-21]。₹£

4、為(wèi)什(shén)麽選擇這(β★'↔zhè)一(yī)組肺癌抗體(tǐ)譜檢測？≠"

這(zhè)一(yī)組自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)是(sh∏'ì)杭州凱保羅生(shēng)物(wù)✘ σ科(kē)技(jì)有(yǒu)限公司針對(duì)中國(g"≤♣uó)人(rén)種反複研發而定。

這(zhè)組自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)标志(zhì☆λ")物(wù)選擇依據：對(duì)不(bù)同類型肺≤♦癌均有(yǒu)很(hěn)高(gāo)特異性和(hé)敏感性；對(duì)應抗體(tǐ)φ₽☆的(de)抗原為(wèi)腫瘤特異性抗原（t€λumor specific antigens，TSA），TSA是(shì)腫瘤細胞所特有(yǒוu)的(de)，不(bù)存在于正常細胞上(sπ✘₽ hàng)的(de)抗原。TSA具有(yǒ♣×ε u)強免疫源性能(néng)産生(shēng)腫瘤自(zì)身(shēn)抗體(t•¥ǐ)。

傳統的(de)CEA等腫瘤标志(zhì)物(wù)為(wèi)腫瘤相(xiàng)關抗原∞∏ （tumor-associated antigens，TAA），腫瘤相(xiàn≠$γg)關抗原是(shì)指非腫瘤細胞所持有(‍←yǒu)，也(yě)可(kě)存在于正常組織細胞特别是(shì)胚胎組織上(shàng) ±的(de)抗原。因而在腫瘤細胞和(hé)正常¶σ✘≠組織之間(jiān)，TAA隻顯示量的(de★'¶ )變化(huà)。TAA免疫源性比較弱，無法産生(shēng)腫瘤自(zì)身(shēn)抗體(♦£tǐ)。

1. 臨床應用(yòng):有(yǒu)代表性臨床研究本産品在全國(guó)多(duō)中←✔¶ 心進行(xíng)廣泛深入的(de)臨床研究，比較有(yǒu)代≤♦表性的(de)研究是(shì)由中國(guó)抗癌協會(huì)肺癌專業(yè)委員(φ♠>≤yuán)會(huì)常委、上(shàng)海(hǎi)肺科(kē)醫(yī)院腫£ 瘤科(kē)主任周彩存教授牽頭的(de)'≠€6家(jiā)多(duō)中心2008例臨床樣本研究[22]。本次臨床試驗為(wèi$®ε)了(le)能(néng)夠在多(duō)中心臨床試驗上(shàng)具有(yǒu)地(dì)域☆≈分(fēn)布、經濟發展狀況分(fēn)布←∞和(hé)學科(kē)分(fēn)布的(de)代表性，根據我國(guó)肺癌高(gāo)發的(δβ₹≠de)區(qū)域，選擇了(le)以下(xià)六家(ji"™ā)臨床中心：上(shàng)海(hǎi)市(​&→®shì)肺科(kē)醫(yī)院、北(běiφ®≥)京胸科(kē)醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、河(hé)©♦γ"南(nán)省腫瘤醫(yī)院、湖(hú)北(běi)省人(rén)民(mín¥★δ★)醫(yī)院和(hé)南(nán)京鼓樓醫(y↑≈ī)院。

‚全國(guó)目前臨床應用(yòng)情況 ®α該産品目前已通(tōng)過醫(yī)院內(nèi)招标進入₽≤第四軍醫(yī)大(dà)學唐都(dōu)醫(yī)院使用(yòng)，産品定價840元/人(σ₽αrén)份，是(shì)全國(guó)第一(yī)個(gè)采購(&≤♣gòu)、使用(yòng)該産品的(de)醫(yī)療機(jī)構。ƒ全國(g↑±↔÷uó)物(wù)價信息

目前全國(guó)各省的(de)醫(yī)療機(jīλ©φ)構都(dōu)正在積極申報(bào)收費(fèi)項目，根據地(dì)域差别定價範圍在840元/π​ 人(rén)份到(dào)1200元/人(rén)份之間(jiān)。

ƒ國(guó)外(wài)同類産品在北(běi)美(měi)和(±✘∏ hé)歐洲運用(yòng)如(rú)何？國(gu♠☆ó)外(wài)自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)₽§譜檢測從(cóng)2009年(nián)開(kāi)始已被美(měi)國(guφ∞±¶ó)和(hé)加拿(ná)大(dà)臨床廣發運用(yòng)，用(yò♦™φng)于肺癌高(gāo)危人(rén)群的(de)肺癌早期檢測與肺內(nèi©≥ )小(xiǎo)結節良惡性高(gāo)危分(fēn)層管理(lǐ)。

目前北(běi)美(měi)已經有(yǒu)超過2000名醫(yī∑∏)生(shēng)在臨床中運用(yòng)該産品，在超過12萬名患者中進行(xíng)了ε§₽(le)檢測。

英國(guó)NHS（國(guó)家(jiā)醫(yī)療服務體(tǐ)λ<'系）在2012年(nián)開(kāi)始用(yòng)肺癌¶$ε​自(zì)身(shēn)抗體(tǐ)譜進行(xíng)國(guó)立肺癌篩查研究。

這(zhè)是(shì)全球最大(dà)的(εα$de)用(yòng)血液标志(zhì)物(π"∏γwù)進行(xíng)肺癌篩查的(de)研究，标志(zhì"φ∑Ω)著(zhe)肺癌自(zì)身(shēn)抗體(₩<tǐ)譜作(zuò)為(wèi)肺癌篩查候選技(jì)術(shù)手段得(de)到(dào)™ ®ε了(le)國(guó)外(wài)國(guó)家(jiā☆ ±)衛生(shēng)機(jī)構層面的(de)認可(kě)。™•σ

6. 社會(huì)意義

肺癌的(de)發生(shēng)、發展、侵襲和(hé ← ♣)轉移是(shì)一(yī)個(gè)複雜(zá)的(de)多(duō)階段、多(du​&≤ō)步驟漸變的(de)過程，肺癌給患者、患者家(jiā)庭和(§βhé)社會(huì)帶來(lái)了(le)難以彌補的(de)創傷。肺癌病人(rén)經手 ₽↑≈術(shù)治療的(de)5年(nián)生(shē↕¥ng)存率為(wèi)30%~42%，非手術($♦§shù)治療的(de)5年(nián)生(shēng)存率為(wèi)4%~12%。早期和(héδδ♣)中晚期治療效果截然不(bù)同，差異很(hěn)大(dà±↑)。0~Ⅰ期5年(nián)生(shēnδφδg)存率>80%，而Ⅲ-Ⅳ期中位生(shēng)存期僅為(wèi)6~10月(↑©yuè)。因此唯一(yī)的(de)措施是(shì)将肺癌診斷關口前移，進行(xíπ☆εng)早發現(xiàn)、早診斷、早治療，以期降低&×≤(dī)過度診療帶來(lái)的(de)損耗和(hé)←≠醫(yī)療資源浪費(fèi)，最大(dà)程度地(dì)延長(c'Ωháng)患者的(de)生(shēng)産時(shí)間(jiān)、提高(•₩↓gāo)生(shēng)存率、改善患者生(shēng)活質量。₹‌γ

7、适應症

同時(shí)檢測非小(xiǎo)細胞肺癌與小(xiǎo)細胞肺癌

‚能(néng)檢測不(bù)同組織亞型肺癌（鱗癌、腺癌、大(dà)細胞肺癌等）

ƒ能(néng)檢測不(bù)同分(fēn)期肺癌症（​←≈包括早期肺癌）

8、參考文(wén)獻

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